Ocho meses después de nacer, Connor, un chaval estadounidense, segundo de tres hermanos, empezó a sufrir ataques epilépticos. El niño llegó a padecer más de 50 crisis al día. Hasta 2014 no tuvo un diagnóstico claro: su enfermedad estaba causada por una mutación en el gen SCN2A, una enfermedad muy rara, pero que supone una de las causas más comunes de epilepsia infantil y autismo monogénico. La mutación distorsiona los impulsos que encienden y apagan las neuronas e impide el desarrollo neurológico y motor de los niños. Los médicos creían que Connor no llegaría a los cinco años.
Un tratamiento experimental contra la epilepsia hecho a medida para cada paciente ofrece esperanza contra enfermedades neurológicas raras e incurables
Ocho meses después de nacer, Connor, un chaval estadounidense, segundo de tres hermanos, empezó a sufrir ataques epilépticos. El niño llegó a padecer más de 50 crisis al día. Hasta 2014 no tuvo un diagnóstico claro: su enfermedad estaba causada por una mutación en el gen SCN2A, una enfermedad muy rara, pero que supone una de las causas más comunes de epilepsia infantil y autismo monogénico. La mutación distorsiona los impulsos que encienden y apagan las neuronas e impide el desarrollo neurológico y motor de los niños. Los médicos creían que Connor no llegaría a los cinco años.
Cumplidos los 15, Connor ha conseguido levantarse de la silla y caminar sin ayuda. Ha sido gracias a una nueva terapia génica específicamente desarrollada para su mutación. Tras recibir dos dosis, las crisis epilépticas se redujeron un 90%, y también mejoraron otros marcadores, como el habla o el autismo que también sufre.
La enfermedad de Connor pertenece a un grupo de trastornos conocido como encefalopatías epilépticas del desarrollo. En este niño la causa de la enfermedad es una mutación surgida de novo, es decir, que no es hereditaria, sino que ha aparecido de forma espontánea. El problema afecta a uno de cada 80.000 niños, y en muchos casos, cada uno tiene una mutación diferente, lo que dificulta enormemente el desarrollo de una cura.
Un estudio publicado este martes describe el tratamiento de Connor y el de otro niño de nueve años con una mutación diferente en este mismo gen, en un ensayo que ha durado dos años. La publicación en Nature Medicine muestra que en este segundo caso los resultados fueron más modestos. Los ataques epilépticos bajaron un 26%, pero también se observaron una mejora de la capacidad de hablar, moverse y el alivio de los síntomas de autismo. Los médicos no observaron efectos secundarios graves del tratamiento.
Estos resultados forman parte de una nueva tipología de ensayo clínico con un solo paciente (n=1). El tratamiento se desarrolla específicamente para la secuencia genética de cada niño, y en teoría sirve solo para él. Pero los responsables de esta investigación creen que probablemente la misma terapia podría ayudar a otros niños con mutaciones incapacitantes en el mismo gen.
La terapia utilizada se conoce como oligonucleótidos antisentido. Estas moléculas no modifican la secuencia genética de ADN, donde está la mutación que causa la enfermedad, sino que se adhiere a esta como si fuera una tirita y bloquea la acción del gen defectuoso. En este caso los pacientes tenían una copia funcional del SCN2A y otra mutada. La terapia se adhiere a esta última y bloquea su funcionamiento, lo que reduce la producción de proteínas que desbocan la estimulación cerebral innecesaria. La copia sana, en cambio, sigue funcionando.
Esta es la terapia más personalizada que pueda imaginarse, explica Olivia Kim-McManus, neuróloga de la Universida de California en San Diego, que ha liderado el ensayo. Los responsables del trabajo han analizado el genoma de otros pacientes y creen que el 16% podrían beneficiarse con la misma terapia desarrollada para el joven Connor.
En los últimos años, los oligonucleótidos antisentido han permitido tratar dolencias genéticas raras que se pensaban incurables. El primer caso de éxito, que inauguró todo el campo, fue el de Mila, una niña de ocho años con enfermedad de Batten tratada en 2019. La muchacha tenía unos 30 ataques epilépticos al día, y el tratamiento, desarrollado específicamente para ella, los redujo un 80%.
En marzo se anunciaron los resultados de otro ensayo en el que 81 niños y adolescentes con síndrome de Dravet, otra enfermedad rara, recibieron un tratamiento con oligonucléotidos antisentido. El objetivo era solo probar la seguridad del tratamiento, pero los investigadores vieron cómo las crisis epilépticas se redujeron un 85% en tres meses en los pacientes que recibieron dosis altas. Los beneficios se mantuvieron durante 20 meses de seguimiento, con reducciones de entre el 60 y el 90%. La terapia experimental también mejoró otros achaques del síndrome, como los graves retrasos cognitivos y motores.
Connor empezó a andar por sí mismo después de recibir la segunda dosis. Estos nuevos tratamientos no cambian el genoma, por lo que hay que administrarlos de forma periódica con inyecciones en el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal.
La neuróloga Kim-McManus explica en un correo cómo una aproximación que parecía ciencia-ficción ahora parece no solo posible, sino amplificable a otros enfermos más allá de la aproximación individual, y desde el ámbito académico. “Hemos desarrollado esta terapia en colaboración académica con una organización sin fines de lucro. Estas terapias génicas n=1 pueden ser factibles y viables para múltiples pacientes según el diseño terapéutico. El desarrollo inicial de los oligonucleótidos antisentido, más el diseño del ensayo, y la ejecución en el centro médico, fue financiado en parte con una subvención de un millón de dólares [del Instituto de Medicina Regenerativa de California]. Este enfoque podría aplicarse a muchas otras enfermedades”, señala la médica.
El primer tratamiento de oligonucleótidos antisentido, autorizado en 2016, fue el nusinersen contra la atrofia muscular espinal. Apareció con un precio de 750.000 dólares el primer año, y 375.000 en los años sucesivos por cada paciente. El coste aproximado de la terapia Milasen, que inauguró el campo, fue de unos 1,6 millones de dólares. Un artículo publicado en 2024 reflexionaba sobre si esto es mucho o poco dinero, y lo comparaba con otro dato: el coste de desarrollar un fármaco convencional es casi 1.000 veces mayor, aunque potencialmente beneficia a mucha más gente.
Paula Río, experta en terapia génica del Ciemat, que no ha participado en el estudio, destaca su valía. “La conclusión más potente es que se pueden revertir problemas neurológicos que se consideraban irreversibles, lo que amplía la ventana terapéutica enormemente”. La bióloga también advierte limitaciones de estas nuevas terapias: “Sólo se estudian dos mutaciones en dos pacientes, y los resultados entre ambos son bastante diferentes, ya que solo uno recupera la posibilidad de caminar. ¿Por qué? No lo sabemos aún. También es importante determinar cuánto tiempo durará la mejoría y el efecto a largo plazo de las dosis, pues hay que administrar el tratamiento de forma seriada”, añade.
Juan Valcárcel, investigador del Centro de Regulación Genómica, también ha trabajado en este campo. EL uso de esta aproximación “para bloquear específicamente la producción de la proteína que produce la enfermedad abre muchas posibilidades para explotar esta estrategia en enfermedades genéticas donde el problema se pueda resolver bloqueando el efecto dañino del gen mutado”, opina. “Aunque los costes son altos ahora mismo, será posible reducirlos muy significativamente en un futuro próximo”, destaca.
El investigador cuenta una historia que ejemplifica la enorme complejidad de llegar a tiempo con estos tratamientos experimentales. “Junto a varios laboratorios hemos tratado de desarrollar una terapia para una niña que sufría ataques epilépticos, hija de unos colegas de Boston. Era Margot Burge, sus padres publicitaron su caso en las redes sociales para aumentar la conciencia sobre este tipo de enfermedades y posibles tratamientos emergentes. El trabajo de varios laboratorios consiguió desarrollar una terapia que fue eficaz en ratones, peor lamentablemente la niña falleció en diciembre cuando se estaban haciendo las pruebas de toxicología en ratas”, relata.
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